Onderzoekers van de groep van Prof. Vikkula van het Institut de Duve, in nauwe samenwerking met het Centrum voor Vasculaire Malformaties (Prof. Laurence Boon) en het Centrum voor Menselijke Genetica (Dr. Nicole Revencu) van de Cliniques Universitaires Saint-Luc, ontdekten een nieuwe vorm van erfelijke vasculaire letsels die ze CM-AVM2 noemden. Mensen met deze ziekte hebben capillaire misvormingen (CM, beter bekend als "wijnvlek"), die gepaard gaan met arterioveneuze misvormingen (AVM); dit laatste kan ernstige gevolgen hebben voor de gezondheid van een persoon. 

Onderzoekers hebben ontdekt dat deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in een gen dat EPHB4 heet. Van EPHB4 is bekend dat het een belangrijke rol speelt bij de vorming van bloedvaten, met name slagaders en aders. De in deze ziekte geïdentificeerde mutaties leiden tot een functieverlies van EPHB4, waardoor de signaalweg binnen de cellen die aan het binnenoppervlak van de bloedvaten grenzen, wordt verstoord.

Onderzoekers ontdekten deze ziekte door families te bestuderen waarin bij verschillende mensen capillaire misvormingen bestonden, wat suggereert dat deze kunnen worden veroorzaakt door een geërfde mutatie. Deze individuen hadden geen mutatie in het RASA1 gen dat de groep eerder had geïdentificeerd als de oorzaak van CM-AVM1. In de DNA-stalen van deze families zochten ze naar genetische varianten met behulp van de zogenaamde Full Exome Sequencing (WES) strategie op basis van Next Generation Sequencing (NGS) op het UCL-genomics platform en Highlander, een bio-informaticasoftware ontwikkeld door Dr. Raphael Helaers in de groep van Prof. M. Vikkula. Dit leidde tot de ontdekking van mutaties in EPHB4 bij een reeks van getroffen personen. Vervolgens werd een groter cohort van monsters specifiek gescreend op dit gen, wat leidde tot de identificatie van 54 families (110 getroffen personen) met een erfelijke EPHB4-mutatie.

De getroffen personen in deze families hebben roze-rode capillaire misvormingen (CM), waarvan 25% wordt omgeven door een bleke halo. Dit is een pathognomonisch teken voor deze erfelijke aandoening, omdat gewone CM's niet zo'n aureool hebben. Bij 18% van de getroffen personen wordt ook een vasculaire laesie ontdekt die wordt gekenmerkt door een abnormale directe communicatie tussen slagaders en aders. De letsels bevinden zich meestal in de cervicofaciale regio, en soms in het centrale zenuwstelsel (hersenen of ruggengraat). Mensen met CM-AVM2 hebben vaak kleine telangiectasieën (dunne rode lijnen) rond de mond en op de borst, wat kan helpen bij de diagnose.

In het hypergespecialiseerde Centrum voor Vasculaire Malformaties van de Cliniques Universitaires Saint-Luc worden CM's meestal met behulp van een laser behandeld. MVA's zijn echter veel moeilijker te beheren. Ze kunnen chronische pijn en zweren, zware bloedingen, functionele impotentie en ernstige esthetische misvormingen veroorzaken. Chirurgie is mogelijk voor goed gelokaliseerde letsels. Soms is intravasculaire embolisatie (blokkade van abnormale vaten door een product dat rechtstreeks in de abnormale slagaders wordt geïnjecteerd) door een interventieradioloog een optie. Patiënten met uitgebreide letsels kunnen niet genezen worden en hebben gedurende hun hele leven herhaalde behandelingen en follow-up nodig. De ontdekking van de genetische basis van de ziekte maakt gespecialiseerde genetische counseling mogelijk en, nog belangrijker, vormt de basis voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die het abnormale signaalmechanisme verstoren. Een dergelijke aanpak is door de groep al met succes uitgevoerd voor een gerelateerde misvorming (een veneuze misvorming).

Het onderzoek werd uitgevoerd door Mustapha Amyere in de groep van Prof. Miikka Vikkula aan het Duve Instituut. De groep werkte nauw samen met het Centrum voor Vasculaire Malformaties (Prof. Laurence Boon) en het Centrum voor Menselijke Genetica (Dr. Nicole Revencu) van het Universitair Ziekenhuis Saint-Luc en met meer dan 40 klinische medewerkers en onderzoeksinstituten van over de hele wereld. De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in het prestigieuze cardiovasculaire tijdschrift Circulation.

(Image by Gerd Altmann from Pixabay)